再生胰岛为1型糖尿病治疗打开新路

2019年，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（以下简称分子细胞卓越中心）研究员程新面临一项决定去留的关键考核。过去6年，他专注于人类干细胞的中、内胚层定向分化研究及临床转化，获得了一些不错的数据，但课题组尚未发表一篇高水平学术论文。

没“帽子”、没顶刊论文、没奖项，在一家以基础研究见长的研究机构中，这样一位“与众不同”的科学家是否有自己的一席之地？考虑到程新研究方向的重要性以及整个团队的发展潜力，分子细胞卓越中心决定为程新专门设立一条聚焦成果转化的新赛道。

后来的故事证明，这是一个颇有示范意义的布局。2021年7月，程新课题组与海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）教授殷浩的长期合作取得关键突破。基于自体再生胰岛移植技术，联合团队治愈了一名接受过肾脏移植、胰岛功能受损的2型糖尿病患者。

之后几年，联合团队的工作再次向前推进一大步，在国际上首次分别利用自体与异体干细胞来源的再生胰岛（E-islet）微创移植，实现了3位1型糖尿病患者的胰岛功能重建与血糖自主调控。相关成果近日发表于《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》。

一拍即合铸就国际领先

2013年，程新回国加入分子细胞卓越中心，专注于干细胞定向分化研究。在博士后阶段，他建立起一套内胚层干细胞培养体系，能够定向分化出胰岛、肝脏等组织。下一步，就是寻找合适的临床问题推动转化。

也是在2013年，殷浩离开美国芝加哥大学回国，开始做胰岛移植。考虑到糖尿病患者的大基数，胰岛捐献存在巨大缺口，殷浩希望找到一种颠覆性技术，帮助他们解决临床上的难题。

2014年底，在程新的前同事、殷浩的现同事——上海长征医院转化医学中心主任王雪琦的牵线下，相见恨晚的两人很快开始了紧密合作。

从制定胚胎干细胞分化路线，到完善干细胞培养流程、临床前小动物和大动物安全性验证，每个关键节点都是两个团队互通有无、共同推进。

“我们在2019年通过了伦理审评，但直到2021年才开展第一例移植手术，其间补充进行了大量动物实验，以确保安全性和疗效。”殷浩表示。

2021年7月19日，他们完成了世界首个报道的利用干细胞来源的自体再生胰岛组织移植，治愈胰岛损伤性2型糖尿病患者的探索性临床研究。

科学家的严谨细致和医生的临床敏锐碰撞出火花，又相互影响，最终成就了联合团队在该领域的国际领先地位。

在“树梢”处找到新天地

对于一个问题，人们总是习惯于追根究底，搞明白最底层的逻辑。但这项工作反其道而行之，从“靠近”终点的地方着手，寻找最优解决方案。

2006年，诱导多能干细胞（iPSC）问世。这项技术使学界可以将成熟细胞重编程为具有胚胎干细胞特性的iPSC，为个性化细胞治疗和再生医学研究提供了重要工具。

程新第一时间关注到了这项技术。博士后期间，他开始尝试利用该技术模拟人体内的细胞分化过程，以期生成特定的细胞组织。但着手做实验的时候，他发现困难重重。

以体外“再造”胰岛为例。常规方法使用的原材料是多能干细胞，它就像一棵树的“树根”，理论上可以发育成人体各种各样的细胞类型，但要开花结果，中间需经历非常复杂的开枝散叶的过程，步骤多、路线长、耗时久。此外，体外实验难以完全复刻体内精准的调控通路，生产出来的产品纯度不够高，还可能混入具有体内增殖能力、未完全分化的细胞，带来成瘤风险。

既然如此，能不能从“树梢”——分化方向已经初步确定的细胞开始，再进一步定向分化？

思路有了，但程新其实并不清楚应该怎么做，只能在实践中寻找答案。幸运的是，在一次肝脏定向分化实验中，程新发现最后得到的细胞产物中除了肝实质细胞，还有一些亮亮的细胞团。经过验证，这些细胞团是内胚层干细胞。

曙光乍现，后面就是反复调参数。“当时我们对体外培养体系的认知顶多算是‘灰箱子’，涉及上百个参数。我们花了一年多时间，用排列组合这样的笨办法反复尝试，最终建立了一套全新的‘基于内胚层干细胞的技术体系’。”程新回忆道。

从临床应用角度来说，该体系优势显著。程新解释，胚胎干细胞自带“导航”，只朝胰腺、肝脏这类内胚层来源的细胞前进，而不会偏航成其他类型的细胞。此外，在该体系中，分化步骤从原来的10步精简到两步，生产周期从5至6周缩短为两周，且这类内胚层干细胞在体内不会增殖，最大程度地降低了传统方法可能带来的体内成瘤风险。

联合团队基于此技术开发获得的“异体人再生胰岛注射液（E-islet 01）”已于2025年4月和2026年1月先后获得中国国家药品监督管理局（NMPA）及美国食品药品监督管理局（FDA）的新药临床试验（IND）批件，这也是全球首款在中、美均获得IND批件的再生胰岛产品。

患者与团队共同完成的验证

在程新看来，这是一个非常棒的集体共同做了一件了不起的事情。集体中既包括科学家、医生、企业研发人员，也包括捐赠种子细胞的志愿者、参与临床试验的所有患者和家属。

本着“患者的健康受益大于风险”的原则，在确定入组患者时，临床团队进行了大量细致的工作。团队会在门诊对1型糖尿病或者合并终末期肾病的2型糖尿病患者进行初步筛查，再让其住院完善检查，全面评估胰岛功能、抗体免疫等状态，最终选出其中最迫切需要治疗的患者。

“目前临床一期试验快完成了。未来，针对严重1型糖尿病患者的国内多中心研究和国际多中心研究将按照同样严格的标准选择临床受试者。”殷浩补充说。

在治疗时，患者仅需接受一场30分钟左右的局麻醉微创手术。医生通过肝门静脉输注，把这些再生胰岛E-islet移植到患者体内，它们就能像正常胰岛组织一样，发挥调控血糖的功能。

值得一提的是，参与临床试验的患者不仅为再生胰岛组织移植疗效提供了证据，也为治疗方案选择提供了宝贵经验。

此次报道的前期临床试验第一例患者接受的是自体再生胰岛组织移植。这是一位30岁的女性，有着长达18年的1型糖尿病病史。2022年4月7日，她接受了首次移植，并联合使用低剂量免疫抑制方案，但胰岛功能并未得到有效改善。2023年5月12日开展的第二次移植则联合使用了标准免疫抑制方案，患者的胰岛C肽功能在移植后第24周恢复至正常水平，血糖控制显著改善。

遗憾的是，在随访过程中，患者因双相情感障碍疾病复发，在术后6个月自行停用了免疫抑制剂，机体对胰岛细胞的自身免疫攻击再次出现。

“1型糖尿病属于自身免疫病。这个案例提示我们，即便患者体内的胰岛β细胞全部被免疫细胞破坏了，当20年后重新注入自体再生胰岛组织，由于体内的记忆性T细胞依然存在，仍然会攻击胰岛β细胞。”殷浩表示，“这意味着，即便采用自体移植方案，患者依然需要服用免疫抑制剂。从规模化生产、临床推广应用角度看，发展异体再生胰岛组织移植技术显然更具优势。”

在此背景下，团队开始全力攻关异体再生胰岛组织移植技术。

首先需要找到合适的“种子”——内胚层干细胞。研究团队在大量O型血的年轻健康人群中进行筛选，经过全基因组测序等层层“考核”，最终选中了一位20岁的大学生。研究团队对志愿者捐献的5毫升血液进行处理后，分离得到外周血单个核细胞（PBMC），将之重编程为iPSC，进而建立内胚层干细胞，并以此为种子细胞在体外制备异体再生胰岛组织。

本次临床试验中的第二、三例患者均获益于这位捐赠者。其中，第三例患者是一位15岁女性，在10岁时确诊脆性1型糖尿病。经过治疗，她的胰岛功能逐渐恢复正常，且血糖稳定性显著改善，初步显示该疗法在青少年人群中的临床安全性和有效性。

“制备得到的内胚层干细胞可以无限扩展，理论上未来能够治疗成千上万的患者。”殷浩补充道。

让制度服务于研究工作

“我一路接受的都是基础研究训练，刚回国时其实并没有考虑把重心放在转化上。”程新笑道，“开始做转化后，也没太担心论文、考核等事情，因为我相信这项工作前途一定是光明的。”

程新的信心既来自他20多年如一日的专注，也来自中国科学院和分子细胞卓越中心的长期支持。

2011年起，中国科学院启动战略性先导科技专项。加入分子细胞卓越中心后，程新参与了“利用人诱导多能干细胞衍生细胞在体外构建血管化及胆管化的功能性肝组织”专项，开展了针对性布局。

“先导专项为我们提供了长期、稳定的支持，也对项目给予了高度的肯定。相关负责人关注到我们在胰腺方面的进展后，又增加了胰腺再造方向。”程新表示。

2019年，分子细胞卓越中心领导班子专门开会讨论程新的发展方向。到目前为止，程新仍是分子细胞卓越中心唯一的“转化PI（课题组长）”。

“任何制度和评价机制都要以把工作做得更好、真正解决问题为最终目的。”分子细胞卓越中心主任刘小龙表示，“我们确实进行了一定调整，以适应科研人员的发展。一定程度上来说，我们乐见其成。程新在成果转化方面的突破，对我们这家以基础研究见长的研究机构来说有着里程碑式的意义。”