发现阿司匹林可逆转高脂小鼠抑郁行为
发布时间：2026-07-23
信息来源：中国科学报
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发布时间：2026-07-23
信息来源：中国科学报
西安交通大学第一附属医院教授马现仓团队首次完整揭示长期高脂饮食通过“肠道菌群失调—花生四烯酸（AA）代谢风暴—小胶质细胞激活—神经炎症”诱发抑郁的级联通路，并意外发现阿司匹林能精准阻断这一链条，展现出显著的抗抑郁潜力。近日，相关成果发表于《分子精神病学》。
流行病学早已发现肥胖与抑郁高度共病，但二者间的生物学桥梁始终不明。为还原高脂饮食与抑郁之间的因果链条，研究团队构建了长期高脂喂养的小鼠模型。结果显示，模型鼠不仅出现蔗糖偏好下降（快感缺失）、强迫游泳不动时间延长（行为绝望）、社交回避等典型抑郁样行为，其严重程度甚至堪比慢性应激模型。
借助多组学整合与靶向脂质组学，研究人员绘制出一条完整的病理通路。高脂饮食重塑了肠道微生态，导致多不饱和脂肪酸代谢严重失衡；在菌群失调的驱动下，促炎性的ω-6族代谢物（尤其是AA）急剧升高，而抗炎性的ω-3族代谢物显著减少，一场促炎脂质“风暴”在体内发生；风暴中的AA成功穿越血脑屏障，涌入前额叶皮层和海马体；大脑中过量的AA迅速激活了常驻免疫细胞——小胶质细胞，其数量激增且呈现过度活化形态；被激活的小胶质细胞启动NF-κB信号通路，大量释放促炎因子，在前额叶和海马体引发强烈神经炎症，后者最终表现为显著的抑郁样行为。
为验证AA的“元凶”地位，团队直接给予小鼠AA补充饮食，结果单凭AA就完整复刻了抑郁样表型，证实其为核心驱动因子。
面对这条清晰致病链，团队将目光投向了一种安全、廉价且能透过血脑屏障的经典药物阿司匹林—— 一种COX-1/COX-2双重抑制剂。在为期8周的治疗干预中，阿司匹林显著逆转了高脂小鼠的抑郁行为：蔗糖偏好回升，不动时间缩短，社交能力改善。 机制上，阿司匹林一方面抑制了COX介导的ω-6促炎性前列腺素类物质的合成，从上游减轻大脑AA负荷；另一方面，直接抑制小胶质细胞过度活化，阻断NF-κB通路，使神经炎症环境恢复稳态。
这一发现不仅为“代谢性抑郁”提供了从菌群到神经炎症的完整理论框架，更将COX-1/COX-2确立为极具转化潜力的干预靶点。在现有抗抑郁药有效率不足50%、复发率居高不下的困境下，阿司匹林的“老药新用”策略为营养精神病学领域注入了临床转化的希望。
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