首例猪人肾移植有排异也有修复
发布时间：2024-06-06
信息来源：中国科学报
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信息来源：中国科学报
2021年，美国研究人员首次进行了两例从猪到人的肾脏异种移植，将转基因猪的肾脏移植到两名脑死亡的人类接受者身上。最初的临床报告没有发现组织排异的物理证据，但现在，研究人员通过细胞分析发现了抗体介导的排异早期迹象，并显示人体免疫细胞迅速浸润移植肾脏。两个移植猪肾脏都显示出组织损伤的分子生物标志物，但令人惊讶的是，它们也有自我修复的迹象。相关研究近日发表于医学期刊Med。
“如果能够识别出导致有害反应的特定猪基因，就可以设计出更好的猪供体。同样，通过识别对异种移植维持有害的人类反应，我们可以采取措施控制这些反应。”论文通讯作者、美国纽约大学朗格尼健康中心遗传学家Jef Boeke说。
100多年来，人们一直在探讨将猪器官移植到人体内的可能性。随着基因工程技术的发展，异种器官移植变得越来越可行。在这项研究中，移植的肾脏来自经过基因工程改造的猪，研究人员去除了α-1,3-半乳糖转移酶基因，该基因负责调节α-半乳糖，这是一种覆盖在大多数非人类哺乳动物细胞外部的糖，大多数人对其都有抗体。科学家开发了可用于治疗红肉过敏的α-半乳糖敲除菌株，并得到美国食品药品监督管理局的批准，这种过敏也是由α-半乳糖造成的。
虽然先前发表的临床报告显示，这些肾脏功能正常，在54小时内没有出现超急性排斥反应迹象，但在细胞水平上，人们对异种移植器官对人体生理环境的反应以及人体免疫系统对异种移植的反应却知之甚少。
Boeke说：“我们的目标是研究移植器官的短期反应，以及死者的血细胞对来自另一个物种的外来器官的连接如何反应。”
为此，研究人员使用单细胞RNA测序分析了异种移植肾脏和受体血液中单个细胞的基因表达。他们分别在移植前以及移植后的12、24、48小时收集了肾脏和血液样本。
研究人员发现了人类和猪细胞之间相互作用的分子证据。仅在12小时后，猪肾内就可以检测到人类免疫细胞，48小时后，当受体的免疫细胞开始产生促炎细胞因子时，会出现第二波免疫激活。
论文通讯作者之一、美国麻省理工学院-哈佛大学博德研究所的Bo Xia说：“人类免疫细胞在移植后仅12小时就开速渗透猪组织。这种快速的免疫反应在早期的临床研究中并不明显，相关技术缺乏足够的灵敏度和细胞分辨率来区分人细胞和猪细胞。”
此外，在移植的肾脏中，研究人员发现了抗体介导的排异反应的早期迹象，这可能是由先前存在的抗体造成的。
Boeke说：“抗体介导的排异反应的来源应该是移植前已经形成的抗体，因为不可能在54小时内产生免疫反应。虽然α-半乳糖敲除技术去除了最重要的抗体介导的排斥信号，但在细胞表面还有其他类型的糖。”
移植肾脏内的猪细胞也显示出组织损伤和炎症的分子迹象。这种损害在猪的未移植肾脏中并不明显，表明它是由暴露于人类环境和移植创伤造成的。
然而，猪细胞还显示出修复的迹象。移植后24小时内，移植肾脏开始表达与细胞增殖相关的基因，并且强度持续增加，直到移植后48小时。研究人员推测，这种增殖代表了肾脏试图自我修复，尽管可能是适应不良的。
Xia说：“这种快速增殖是否有助于维持一个良好、功能性的移植肾脏，或者是否与适应不良的组织修复有关，还需要更长时间的随访来确定。”（冯维维）
相关论文信息：
http://doi.org/10.1016/j.medj.2024.05.003
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