近日,中关村生命科学园内科研机构北京脑所井淼实验室在Nature Neuroscience杂志上发表研究文章,首次揭示了一种具有高度时空特异性的ATP信号——Inflare在主动编码和呈递损伤信息中的重要作用。
中枢神经系统的损伤,包括来源于交通事故、跌落等外源性创伤以及伴随着卒中、病毒感染等造成的内源性病理变化,是目前全球范围内致死致残的首要因素之一,严重影响了人类健康和社会经济发展。
遗憾的是,目前治疗创伤的大多数手段侧重于应对创伤源头本身,将其视为相对被动的、由细胞死亡引发的过程,而忽略了大脑内部对损伤信号的主动响应及其编码过程,以及该过程在疾病发生和发展之中的可能贡献。造成该问题的根本原因在于缺乏对于脑损伤内部应答机制的深入理解。
近日,北京脑所井淼实验室研究发现,损伤附近的星形胶质细胞作为监视器可灵敏地捕捉脑内的损伤信息,并将其以“电报”Inflare的方式进行时空上的放大和传递,从而精确高效的指引小胶质细胞进行迁移和损伤应答。重要的是,异常的Inflare电报发放造成的损伤信息错误传递可直接改变损伤后果,而在小鼠卒中模型中靶向Inflare可挽救异常信息传递并明显改善康复效果。该研究为理解脑内损伤应答信息编码和传递机理及其在疾病治疗中的潜在应用奠定基础。
细胞外ATP(腺苷酸三磷酸, Adenosine Triphosphate)是损伤后高度富集并起到重要生理功能的关键信号分子。ATP升高可通过激活小胶质细胞(microglia)表达的P2y12受体,引发小胶质细胞向损伤区域迁移,参与炎症反应和细胞清除等修复过程。由于细胞内外的ATP浓度存在上千倍的差异,研究者普遍认为ATP信号传导是一个被动过程,即由于细胞死亡造成的细胞膜破裂导致细胞内ATP的泄露,“被动的”引发了后续的损伤修复结果。
然而,近年来对于损伤修复过程的深入理解对ATP信号的释放模式提出了疑问,如由细胞死亡造成的释放如何受到精确调控以实现修复过程和损伤之间的匹配,以及易降解的胞外ATP如何实现长时间稳定的小胶质细胞招募。这都指向了脑内损伤应答相关的ATP信号可能存在更加复杂精确的调控和释放模式。
针对这些疑惑,本研究揭示了在内源性损伤中,ATP分子不仅可作为细胞破碎后被动泄露的死亡信号,还可由损伤附近的星形胶质细胞以Inflare的模式主动释放,并以其时空特异性的频率分布,在多维信号空间中对损伤信息进行准确且全面的编码和呈递。脑内应答的小胶质细胞可解码Inflare传递的损伤信息,并基于其指导而进行相应程度的损伤修复及应答。
该过程可形象比喻为长城上应对外敌而点燃的烽火台,其中传递信号的烽火就如Inflare一般可长距离高效的指示方向。相应的,异常的胶质细胞互作或其内部信号的改变均有可能造成损伤信号传递的失常,正如长城中未及时点燃烽火,或是烽火戏诸侯(在无外敌的情况下点燃烽火)均会造成错误的应答和严重后果。该信号在疾病模型中的存在及其重要功能提示靶向Inflare的检测和干预有望作为后续损伤疾病的诊断及治疗的新思路。
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